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  • Siddharthan Chandran:「受損的大腦能自我修復嗎?」


    25 九月 2014 知識家編輯部

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    關於這場演講

    遭受腦部創傷後,有時大腦能自我修復,長出新腦細胞代替受損細胞。但修復啟動的速度不足以使大腦從退化性疾病-例如運動神經元疾病(亦稱為路格里克氏症或ALS)中復原。Siddharthan Chandran採用一些新技術,藉由特殊幹細胞使受損大腦更迅速地進行重建。

    關於Siddharthan Chandran

    Siddharthan Chandran探索如何治療退化性疾病,例如MS(多發性硬化症)和運動神經元疾病(ALS)。

    為什麼要聽他演講

    多發性硬化症(MS)損害連接神經元的軸突,使神經衝動的傳遞減緩、停止或受到干擾,進而影響神經系統。在愛丁堡大學臨床腦科學中心,Siddharthan Chandran研究再生神經學這門新興學科-探索修復大腦中受傷或受損神經元的可能性。

    他的研究策略為:使用MS與運動神經元疾病(ALS或路格里克氏症)為主要疾病模型,結合實驗室與臨床方法,研究腦損傷、神經退化性疾病及修復方法,藉由幹細胞進行模擬與測試。他說他的研究:「反映了大腦的複雜性。你可以更換腎臟,但無法更換大腦。我們面對現有知識時必須保持謹慎和謙虛。」他也是安.羅琳再生神經診所主任。

    Siddharthan Chandran 談受損的大腦能自我修復嗎?

    今天很高興能在此與各位分享修復受損大腦的可能性。這個領域令我十分振奮,因為身為神經學家,我相信這提供了最棒的治療方式之一,使我們能將希望帶給眾多病入膏肓且難以治癒的大腦疾病患者。

    因此這是問題所在。你可以看見這是阿茲海默症患者的大腦圖,旁邊是健康的大腦。顯然在阿茲海默症患者的大腦,圈起的紅色區域明顯受損-萎縮和傷疤。我還可以展示其他同質疾病的圖片:多發性硬化症、運動神經元疾病、巴金森症,甚至亨丁頓舞蹈症,它們全部呈現類似情況。這些大腦疾病顯示當今公眾健康主要威脅之一,這些數字確實令人乍舌。如今有三千五百萬人罹患某種腦部疾病,全球每年治療花費高達七千億美元。我是指,思考一下,這大於全球GDP總額百分之一。情況還會更糟,因為這些數字持續攀升。因為大體上來說這些屬於老化疾病,而我們的壽命逐漸延長。因此我們真正要問自己的問題是:鑒於這些疾病對個人的毀滅性影響,更別提所造成的社會問題規模,為何沒有有效療法?

    為了思考這個問題,首先我必須為你們上一堂關於大腦如何運作的速成課。換句話說,我必須告訴你們我在醫學院所學的一切。(笑聲)但相信我,不會花太久時間,可以嗎?(笑聲)因此大腦相當簡單:它由四種細胞組成,其中兩種如圖所示,這是神經細胞,這是髓鞘細胞或絕緣細胞,這稱為寡樹突細胞。當這四種細胞健康和諧地共同運作時,將產生一種特殊電流活動現象,正是這種電流活動賦予我們思考、表現情感、記憶、學習、行動、感受等能力。但同樣地,這四種細胞單獨或一起,都可能失常或死亡。當發生這種情況,你將受到損害。大腦線路受損,這種聯繫將受到干擾,如這裡所顯示的,傳輸減速。但最終,這種損害將以疾病形式呈現。如果開始邁向死亡的神經細胞是運動神經,你將罹患運動神經元疾病。

    因此我讓各位觀看一個關於運動神經元疾病的實例。因此這是我的病人,名叫約翰。我上周才在診所見過約翰,我請約翰告訴我們當初他有什麼問題,導致初次被診斷為罹患運動神經元疾病。

    約翰:我2011年10月接受診斷,主要是呼吸問題,呼吸困難。

    Siddharthan Chandran:我不知道你們是否全聽得懂,約翰剛剛說的是呼吸困難,最終被診斷為運動神經元疾病。

    因此目前約翰罹病已超過18個月。現在我請他告訴我們他目前的困境。

    約翰:現在我呼吸更加困難,我的雙手、手臂及雙腿變得無力,因此基本上我大部分時間都坐在輪椅上。

    SC:約翰剛剛告訴我們他大部分時間都坐在輪椅上。

    因此這兩段影片不僅顯示這種疾病的嚴重後果,也告訴我們疾病惡化的驚人速度。因為僅過了18個月,一位健康的成年人就必須靠輪椅和呼吸器度日。讓我們正視這個事實:約翰可能是任何人的父親、兄弟或朋友。

    因此這就是運動神經元死亡時的情形。但髓鞘細胞死亡時會如何?你會罹患多發性硬化症,因此左邊這張掃描圖是大腦影像及連接情形,重疊部份即受損區域,我們稱之為脫髓鞘病變。它們受到損傷,呈白色。

    我知道你們在想什麼。你們正想著:「天哪,這傢伙上台說他要談希望,卻盡說些悲慘且令人沮喪的事。」我說過這些疾病相當可怕、具毀滅性,罹病人數與日俱增,治療費用高昂,最糟的是我們無法治療。希望在哪裡?

    好,知道嗎?我認為希望確實存在。希望存在於多發性硬化症患者腦部另一個區域,因為它顯示了大腦驚人的自我修復能力,只是還不夠好。因此我想再讓各位看兩張圖,首先是多發性硬化症患者的受損部位。同樣地,另一張是白色物質分佈圖,但重點是,紅色圈出的區域顯現淺藍色區域,但這片淺藍區域曾經是白色的,因此它曾經受損,現在修復了。先說明一下:這並非醫生的功勞,與醫生無關,不是因為醫生,這是自發性修復,十分神奇,但確實發生了。因為大腦中也有幹細胞,能產生新的髓鞘質、新的絕緣細胞,覆蓋在受損神經上。這項發現十分重要,有兩個原因。首先是它挑戰了我們在醫學院所受的正統教育,或至少我上世紀所接受的教育,即大腦無法自我修復,不像骨頭或肝臟。但它確實可以,只是不夠完善。第二點是,它為我們提供了新療法明確的方向-我是指,你不需要是頂尖科學家也知道該怎麼做,你只需找到促進這種內生性自發修復過程的方法。

    因此問題是,為何-如果我們已知道這件事一段時間,確實如此-為何尚未出現治療方法?這部分反映了藥物研發的複雜性。好,你或許認為藥物研發是相當昂貴、但風險極大的豪賭,這場賭注的賠率大概是這樣:一萬比一,因為你需要篩選約一萬種化合物才有機會找到可能的勝利者。然後你需要花15年時間、超過十億美元,即使如此,也可能徒勞無功。

    因此我們面臨的問題是,你是否能改變遊戲規則或降低賠率?為了達成這個目標,你必須思考藥物研發的瓶頸為何?瓶頸之一在於藥物發展初期,所有篩選均以動物模型為基礎,但我們知道,適用於研究人類的對象就是人-借用Alexander Pope(英國詩人)的話-因此問題是,我們能使用人體組織研究這些疾病嗎?當然,絕對可以,我們可使用幹細胞。具體來說,我們可使用人類幹細胞。人類幹細胞是與眾不同、但十分簡單的細胞,能進行兩件事:它們能自行更新或自行增生,但它們也能進行特化,成為骨骼、肝臟細胞,或最重要的-神經細胞,也許甚至是運動神經元細胞或髓鞘質細胞。長期以來所面臨的挑戰是,我們是否能駕馭這種力量,幹細胞毋庸置疑的力量,藉此瞭解它們對於再生神經學的潛能?

    我認為我們現在能做到這一點,原因在於過去一、二十年有幾項重大發現,其中之一發生在愛丁堡。牠肯定是唯一一隻出名的綿羊-桃麗。因此桃麗製造於愛丁堡。桃麗是第一個由成年細胞複製出的哺乳動物,但我認為以我們今天討論的主題來說,更意義深遠的一項突破來自一位名叫山中伸彌的日本科學家2006年所做的研究。山中伸彌所做的是,以某種神奇的科學融合法,他證明以四種成分,僅僅四種,就能有效地將任何細胞,成年細胞,轉變成幹細胞。這項發現的意義難以言喻,因為這意味著這房間裡的任何人,尤其是病人,可產生量身訂做、個人化的組織修復工具。取一個皮膚細胞,使它成為多功能細胞,你可藉此製造與疾病有關的細胞,也可進行研究及作為潛在療法。好,醫學院的觀點-這是反覆出現的主題,對嗎?我和醫學院-曾經認為這荒謬至極,但如今卻是不容置疑的事實,我將它視為再生、修復與希望的基石。

    既然談到關於希望的主題,那些在學校表現不佳的人,這也是你們的希望,因為這是John Gerdon的學習評語:(我相信他有成為科學家的想法,以他目前表現來說根本不可能。)因此他們當時並不看好他。但你或許不知道,他獲得諾貝爾醫學獎,就在三個月前。

    因此回到最初的問題:這些幹細胞,或這種顛覆性技術有多少修復受損大腦的可能性,即我們所謂的再生神經學?我認為我們可由兩方面思考這一點:它可成為21世紀極佳的藥物研發工具或治療方法。因此接下來幾分鐘我想稍微說明一下這兩點。

    人們通常說這是在培養皿中進行藥物研發,十分簡單:以一位罹病患者做測試,假設是運動神經元疾病,你取一些皮膚樣本,進行多功能重組,如我之前所說的,產生活的運動神經元細胞,簡單明瞭,因為這就是多功能細胞的作用。但關鍵是,你可將它們與同種健康細胞進行比較,最好取樣自健康的親屬,你可藉此比對遺傳變異。

    這正是我們所做的研究。這是全體同事的合作成果:倫敦的Chris Shaw、美國的Steve Finkbeiner和Tom Maniatis。你所看到的相當驚人。這些活生生、正在生長的運動神經元細胞來自一位運動神經元疾病患者,正如同遺傳形式。我是指,思考一下,10年前根本無法想像這種情形。因此除了觀察細胞生長及消失過程,我們還能使它們發出螢光,但關鍵在於我們能追蹤個別細胞的健康情況,將受損的運動神經元細胞與健康細胞進行比較。當你進行這一切並彙整結果,將發現受損細胞-以紅線表示-死亡率為健康細胞的2.5倍,其中關鍵在於你因此擁有研發藥物的極佳測試法,因為你對藥物的要求-可藉由高通量自動化篩選系統達成-你要求藥物達成某種標準:找出一種使紅線盡可能接近藍線的藥物,因為這種藥物將是高潛力候選者,或許能直接用於人體試驗,幾乎可繞過我所提過的藥物研發過程中關於動物模型的瓶頸。如果可行,這將十分了不起。

    但我想回到如何直接利用幹細胞修復大腦損傷的話題。同樣有兩種思考方式,兩者息息相關。首先,我認為長遠來看,這將使我們受益無窮。但我們不曾以這種角度思考,那就是,思考這些已存在於我們大腦中的幹細胞。如我說過的,所有人大腦中都有幹細胞,即使受損的大腦。當然,明智的方法是,找出能促進與激發已存在於大腦中之幹細胞的方法,適當地因應大腦損傷,進行修復。這是未來的願景,將出現能達成這個目標的藥物。

    但另一種方法是有效地導入細胞、植入細胞,代替死亡或凋零的細胞,甚至在大腦中。我想分享一項實驗,我們所做的臨床試驗,剛完成不久,這是與倫敦大學學院同事David Miller共同合作。因此這項研究十分簡單。我們選擇多發性硬化症患者,提出一個簡單問題:來自骨髓的幹細胞是否能保護他們的神經?因此我們所做的是取出骨髓,在實驗室培養幹細胞,然後將它注入血管。這是輕描淡寫的說法,這花了我們五年時間和許多人力,瞭解嗎?讓我多了不少白髮,發生過各式各樣的問題,但其中概念相當簡單。因此我們將它注入血管,對嗎?因此為了測試成功與否,我們測量視覺神經作為成果指標。這對多發性硬化症患者來說是很好的指標,因為多發性硬化症患者不幸地會出現視力問題-失明、視線模糊,因此我們藉由David Miller的掃描測量視覺神經大小,總共三次-12個月前、6個月前及注射前-你可以看見緩緩下降的紅線,這表示視覺神經逐漸萎縮。這是合理的,因為神經逐漸死亡。然後我們注入幹細胞,重複進行兩次測量-三個月及六個月-出乎我們意料地,這條線逐漸上升,意味著這項干預具有保護作用。我個人認為這並非因為幹細胞製造新髓鞘質或新神經,我認為它們所做的是激發內生性幹細胞或前驅細胞,喚醒它們、使其運作、形成新髓鞘質。因此這是這項概念的證明,令我振奮不已。

    因此我打算以開場主題做結束,即再生和希望。因此我詢問約翰,他未來的希望是什麼?

    約翰:我希望未來某天,藉由你們的研究,我們能找到治療方法,使像我這樣的病人能過正常生活。

    SC:他說出了大家的心聲。

    但演講結束前,我想先感謝約翰,感謝約翰同意讓我分享他的看法及這些影片。但我還想對約翰和其他人補充一點。我個人的觀點是,我對未來充滿希望,我確實相信這些顛覆性技術,如我之前向各位解釋的,幹細胞確實提供相當光明的希望。我確實相信能修復受損大腦的那天將比我們想像中來的快。謝謝。(掌聲)

    (本文依CC授權轉載自 : myoops)

     

    (photo via tedconference )

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